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胃病讲座
第二章 胃食管反流疾病及其并发症
发表时间:2012-6-5    原著:Stuart Jon Spechler,    司习峰 译

  胃内容物反流至食管并不一定都导致疾病发生。实际上,正常人每天都有短暂的、无症状的胃食管反流,但并不引起食管黏膜的损伤。当胃内容物反流至食管引起了症状或/和组织损伤,称为胃食管反流性疾病(GERD)。与之相关的最常见症状是烧心和反酸。
  反流引起的食管损伤(反流性食管炎)在内镜下表现为食管鳞状上皮形成糜烂和溃疡。反流性食管炎可进一步并发食管狭窄和柱状上皮增生(Barrett食管)。
  然而,GERD的并发症并不****于食管。在某些病人,反流的胃内容物抵达口咽部而引起咽痛、舌灼痛和牙齿侵蚀。吸入反流物可导致喉炎和肺部疾患,如咳嗽、支气管炎和哮喘。因此,GERD可以有多种多样的临床表现。
  GERD的发展是一个多因素的过程,包括防止过度胃食管反流和迅速清除食管内有害物质的两种机制的功能障碍。  
胃食管反流性疾病的病理生理
  A、 抗反流机制
  1、下食管括约肌(LES) 正常时在腹腔和胸腔之间存在正性压力梯
度,有促使胃内容物反流至食管的潜在可能。如果缺乏有效的抗反流机制,这种压力差实际上将导致持续的胃食管反流。抗反流的主要屏障之一是LES。LES是一段位于食管远端的长约1.0~3.5cm特化的环形肌,通过维持超过胃内压10~40mmHg的静息压来防止反流。
  尽管从形态学上LES与食管体部肌肉无法区分,但LES显示出许多独特的功能特性。与食管体部肌肉不同的是,当用透壁性电极刺激LES时,后者可产生自发性张力性收缩和松弛。任何形式的LES功能异常都可导致胃食管反流,包括可引起LES静息压下降(低张性LES)的LES自身的薄弱,腹腔内压力增加时LES的反应不充分,及LES的一过性松弛。
  当LES的静息压维持在或接近于0时(LES静息压低下),括约肌不能形成有效的抗反流屏障。这种LES静息压低下极少见于正常人,而且正常人的胃食管反流发生也很少与之有关。但在患有严重GE-RD的病人,大约1/4的酸反流发作与之有关。
  LES除了通过维持静息压防止反流外,还可在咳嗽、打喷嚏或用力而使腹内压突然升高时迅速作出反应。在正常人,腹内压的突然增加时通过上述机制,LES压力作出同时、同等程度的增加。而在某些病人,尤其在那些LES静息压低下者,腹内压增加时LES的反应不充分。如果腹内压突然增加而不伴有LES压力的相应增加,则胃内容物将被逆排入食管。这一机制及膈脚对于LES压力增加的作用,在GERD发病中的确切作用均有争议。
  LES的一过性0松弛似乎是引起反流的最重要机制。在原发性蠕动(由吞咽引起的蠕动)过程中,正常LES松弛3~10秒以允许吞咽的食团进入胃内。相反,LES的一过性松弛不发生于正常蠕动之后,持续时间也超过30秒。在LES一过性松弛过程中,当LES的压力下降至0时,括约肌即不在具有抗反流的屏障功能。这种现象可以解释为何LES静息压正常的病人也会经常有反流发作。胃膨胀可诱发LES的一过性松弛,在正常人和GERD病人餐后均常有发生。
  正常人几乎仅通过上述机制发生胃食管反流,而LES的一过性松弛是GERD病人发生反流的最常见原因。严重GERD病人,反流发作的2/3以上与之有关。
  2、膈脚 食管通过右膈脚上的一个开口(叫做“食管裂孔”)从胸腔进入腹腔。当膈脚收缩时,如吸气时,膈脚聚拢并挤压远段食管。这种挤压作用在吸气或做其他增加腹压的活动时似乎起着重要的抗反流作用。膈脚通过这种方式发挥着食管外括约肌的作用,加强了LES的抗反流能力。对狗的研究表明,除非膈脚的运动被抑制,否则在LES一过性松弛时并不会发生胃食管反流,从而验证了这种外括约肌的机制。而且在狗身上,伴有膈脚运动被抑制的LES一过性松弛经常与进一步促进反流的肋膈收缩有关。当人打嗝时也可看到类似的一系列现象,提示当LES一过性松弛时,可能通过类似于呃逆反射发生胃食管反流。
  3、解剖因素 除了LES的膈脚外,远段食管的其他一些确定的解剖因素无疑也起到抗反流的屏障作用。例如,食管和胃接合形成的锐角(His角)相当于防止反流的单向活瓣;还有,通常有一段远段食管位于腹腔内,易受腔外压力的作用促使管壁聚拢,从而防止反流。
  4、裂孔疝对抗反流屏障的影响 多数患有严重GERD的病人有滑动型裂孔疝,此时食管-胃交接处和部分胃底通过膈脚上的裂孔疝入胸腔。现已发现由腹腔内压力的突然增加导致胃食管反流的易感性与裂孔疝的大小显著相关。有巨大滑动型裂孔疝的病人其LES静息压常常较低,而这种LES的低张便之易患胃食管反流。裂孔疝的形成破坏了外括约肌抗反流机制,也易致反流。当有大的裂孔疝时,末端食管不再受腹内压的挤压作用,后者可能防止反流。而且在吸气时膈脚不再挤压远段食管。取而代之的是,膈脚的聚拢在胸腔内形成了一个胃囊,可能起着储存反流物的作用。
  尽管裂孔疝显然促成了许多人的GERD的发生,但很难量定其准确的作用。临床医生应意识到,裂孔疝并不总是伴有GERD,反之亦然。最后,新近的一项研究表明,向负鼠的食管内灌注酸引起了食管的长轴缩短,并可进一步促成滑动型裂孔疝。这项观察结果可能提示这样一种可能:裂孔疝除了作为反流性食管炎的一个病因,在某些病例还可能是一个结果。
  B.胃内容物 只有当反流物对食管黏膜具有侵蚀性时,胃食反流才能引起食管损伤。可在胃内发现的潜在侵蚀因子包括酸、胃蛋白酶、胆汁和胰酶。胃酸分泌的强抑制剂(如奥美拉唑)对GERD具有的显著治疗作用突出表明了大多数情况下酸和胃蛋白酶在反流性食管炎的发病中的重要性。然而,偶尔有患严重反流性食管炎的病人单用抑酸治疗不能痊愈的情况,提示胆汁或胰腺分泌物的反流也可能引起食管损伤。
  一些研究者通过敏感的放射性核素检查发现,超过50%的GERD病人的胃排空延迟。胃排空延迟引起胃膨胀,后者可刺激胃酸分泌并触发LES的一过性松弛,这两种作用对于GERD病人都是有害的。
  C.食管的清除机制 如果侵蚀性物质被很快的清除出食管,也不会引起其损伤。正常情况下,食管通过四个重要机制清除酸:(1)重力,(2)蠕动,(3)大量分泌唾液,(4)食管内产生碳酸氢盐。当一团酸性物进入食管,其中的大部分由重力和蠕动的联合作用清除掉,而遗留的少量残留酸性物如果不能被吞咽下的碱性唾液和食管黏膜自身产生的碳酸氢盐中和的话,则可能引起黏膜的损伤。
  GERD与食管清除能力的削弱有关。例如,发生于硬皮病患者的严重反流性食管炎经常与延缓食管排空的紊乱性蠕动有关。睡眠中发生的反流通过几种与食管清除有关的因素而尤其损伤食管。平卧睡眠时,无重力作用于反流物而延缓反流物的清除。人在睡眠时实际上停止了吞咽和大量分泌唾液。因而没有原发性蠕动,也没多少唾液可用于中和食管内的酸。吸烟已被证实可通过增加酸反流的发生频率,或许还通过减少唾液的分泌量而增加食管的酸暴露。此外,裂孔疝也被证明可妨碍食管的清除。
  D.食管上皮的抵抗力 几种形式上皮保护因素使试管能够抵御消化性损伤。首先,上皮前保护因子可防止食管腔中的H+离子与鳞状上皮细胞直接接触。潜在的上皮前防御因子包括:表面黏液层,不移动的水层,覆于上皮细胞腔侧表面的碳酸氢盐离子层。鳞状上皮的这些上皮前因素发育不良,对保护食管免受消化性损伤似乎作用不大。上皮前因素被克服后,还有上皮保护因素可防止与细胞膜相接触的H+离子进入细胞内,并缓冲或清除透过的H+离子。
  H+离子若想穿过上皮必须通过细胞膜或者细胞间隙,而在细胞间隙处,离子的运动受到紧密连接和细胞间物质(如脂质和粘蛋白)的限制。鳞状上皮细胞膜及其细胞间连接复合体均构成了限制H+离子通过的坚实屏障。尽管如此,当食管暴露于相对高浓度的酸时,这些屏障作用将被破坏。进入上皮细胞的H+离子受到细胞内的蛋白、磷酸盐和碳酸氢盐的缓冲作用,而且鳞状上皮细胞膜上存在离子转运系统,可以将H+离子排出细胞。这些转运系统包括Na+/H+交换器和CI-/HCO3-交换机制,后者似乎同时有钠依赖/不依赖成分。最后,食管的血液供应作为上皮后保护因素可移走上皮细胞排出的有害物质(如CO2和H+离子),并提供在细胞间隙处可缓冲可缓冲酸的碳酸氢盐。
  食管pH的动态监测研究表明,正常人每天都要经历短暂的酸反流。显然,正常食管的防御机制足以防止这些短暂的反流引起食管炎。多数反流性食管炎病人的食管酸暴露时间异常的延长,从而削弱了正常的食管防御。然而,在一些患有反流性食管炎的病人,即使24小时pH监测表明其每日酸反流的持续时间正常,在其上皮前、上皮或上皮后保护因子中也可能存在特征尚不明显的缺陷。
  E.NSAIDS和GERD 流行病学研究提示,服用阿司匹林和其他非类固醇抗炎药(NSAIDS)可引发GERD。有食管狭窄的患者似乎尤其易感NASID引发的食管损伤。许多NSAID制剂对黏膜具有侵蚀性,当狭窄阻碍了NSAID片剂进入胃时,即可在局部导致严重损伤。食管狭窄本身可能是NSAID引发的损伤的结果,而在没有食管狭窄的病人,NSAIDs何以引发GERD,其机制尚不明了。

诊断要点
  ·烧心或/和反流。
  ·食管炎(如糜烂、溃疡)。
概述
  GERD可定义为有害物质由胃向食管的反流引起的症状或解剖学改变。据此,GERD病人可以有症状而无食管炎的客观依据,明确此点很重要。内镜检查发现有反流性食管炎的表现可证实GERD的诊断,但食管镜结果正常也不能排除GERD为引起症状的病因。
临床表现
  A.症状和体征 GERD的主要症状是烧心,是一种位于胸骨后的不适、热或烧灼样感觉,经常起源于上腹部,放射到胸部,有时到 咽喉部或背部。当形容烧心时,病人常常张开双手在胸骨前上下挥动,与之相反,当心肌缺血引发心绞痛的病人形容其胸痛时,典型动作是握紧拳头放在胸前不动。
  若反流的胃内容物抵达口咽物,病人可有反流的症状,口中出现酸性或苦味物质。有食管消化性狭窄的病人常诉吞咽困难。即使没有明确的狭窄,吞咽困难也可能与GERD伴发的食管炎和动力异常有关。GERD病人的吞咽痛提示食管溃疡的存在。一些病人形容其症状为反酸水(water brash),即食管内的酸刺激唾液的反射性分泌,导致口腔内突然充满唾液。
  进食易致反流的食物可通过降低LES张力加重与GERD有关的烧心。这些食物包括巧克力、洋葱、胡椒薄荷、咖啡和高脂高糖饿食物。一些食物对LES没有影响,但可通过直接刺激食管黏膜而引发GERD病人的烧心的感觉,包括辛辣食物、柑橘制品和番茄制品。一些可通过增加腹压而易致反流的行为在易感病人也可造成烧心,例如,许多病人当弯腰、抬起重物、用力排便或跑步时感觉到烧心。
  具有特征意义的是,由胃食管反流引起的烧心可用抗酸剂缓解,虽然只是暂时的。多数GERD病人的烧心症状可通过服用强的抑酸剂得以消除。
  B.诊断性试验 表列出了通常用以评价GERD病人的诊断性试验及其可回答的临床问题。注意首先进行钡餐、内镜检查和食管活体标本的组织学检查以寻找反流性食管炎的解剖学改变。如前所述,GERD是由胃内有害物质反流入食管引起的各种症状或解剖学改变。根据这一定义,病人可以有GERD而无解剖学改变。因此,对于有典型病史的病人,几乎无需诊断性试验,GERD的诊断即可成立。例如,自述有典型的烧心和反流且经抑酸治疗迅速好转的病人,几乎无需诊断性试验即可诊断GERD。对这些病人可以行内镜检查以寻找需要更积极治疗的食管炎 的证据,或者寻找并发症,如仅根据病史不能诊断的Barrett食管。然而,内镜结果正常并不能排除酸的反流是引起症状的原因。


                     GERD的临床问题和诊断性试验
           是否存在        是否存在食管        是否存在        是否存在              症状是否由     胃食管反流?     炎(炎症、溃疡)?    Barrett食管       食管狭窄?             酸反流引起?
  钡餐          +            +            +           + + +       
   —     
  内镜          +           + + +          + + +           + +              —       
  食管活组织检查     —          + + +           + + +           —               —    
  滴酸试验        —           —             —            —              + +    
  动态pH监测      + + +          —             —            —              + + +
  
 回答临床问题的诊断性试验的应用:一无用 +有些用途 + +有用 + + +非常有用

  对于症状或体征不典型,或者有典型的症状和体征但抑酸治疗效果不好的病人,需要进行诊断性试验。钡餐检查可显示食管炎的征象,包括食管皱壁的增厚、糜烂、溃疡和狭窄,还可显示钡剂的胃食管反流。然而,放射线检查诊断食管炎的敏感程度不如内镜,而且内镜检查还有可从任何异常部位取活检的优点。
  在有典型的烧心症状的病人中,有多少人具有反流性食管炎的内镜表现?一些研究表明,有典型的频发烧心症状的病人中,50%~70%有内镜下食管炎的表现。食管炎的组织学改变更常见,90%以上的病人呈现出特征性的GERD组织学改变。反流性食管炎的组织学改变包括:乳头延长,以至占据鳞状上皮黏膜厚度的2/3以上;基底层细胞增殖,以至占据黏膜厚度的15%以上;上皮层中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞侵润。然而,对GERD组织学改变的重要性尚有争议,多数学者认为内镜所见与临床的关联更密切。
  一些研究提示,烧心的严重程度并非食管炎的一个可靠标志。病人所诉烧心的严重程度与内镜检查所示反流性食管炎的严重程度之间似乎并无显著关系。事实上,病人可以患有严重的食管炎而无任何烧心的症状。这种情况所占的准确比率还不清楚,因为无症状病人很少接受内镜检查,但已有许多报告表明有严重溃疡型食管炎的病人无烧心的在主诉。约不足2/3的食管炎病人有频繁的烧心。
  有不典型胸痛的病人可能需要诊断性试验,这种胸痛的特征性是能够提示、但不能完全代表反流引起的烧心。例如,偶尔会遇到这样的病人,他们诉下胸部有烧灼感,不放射,不受运动的影响,抗酸剂和抑酸药物仅能部分或不能缓解之。这不是典型的烧心,即使内镜检查证实有食管炎也不能确定此症状是由酸反流引发的。
  理论上讲,对个体病人长时间监测其食管pH对于确定酸反流是否为引起烧心的原因非常有用,而在实际上,散发的酸反流与烧心之间关联不大。例如,尽管正常人在白天(特别是餐后)经常有短暂的酸反流发作,但通常并不伴有烧心。即使在内镜显示有反流性食管炎的烧心病人,24小时食管pH监测显示不足20%的酸反流发作(定义为pH降至4以下)伴有烧心。这些结果表明多数酸反流发作并不引起烧心的感觉。
  尚不清楚为何仅少数酸反流发作引起烧心。不少人主诉早饭后着凉就有烧心,也有人主诉吃面或吃米后烧心。然而实验研究显示,疼痛的产生似乎依赖于反流物的pH值和酸暴露的持续时间。产生疼痛所需要的酸滴注持续时间是所滴注溶液pH值的一个函数,即pH值越低,产生烧心所需要的酸滴注持续时间越短。酸滴注诱发疼痛的频率也与pH值有关。在一项研究中,滴注pH值为1的溶液时,所有病人均感觉烧心;而用pH2.5~6的溶液滴注食管时,仅50%的病人感觉疼痛,随后同样的溶液可使之更快的产生疼痛。24小时pH监测期间,伴有疼痛的反流发作时间明显长于不伴有疼痛的,而且经常伴有一次烧心发作。这些发现提示了强酸物质比弱酸物质更易引起烧心。而且,一旦一次反流引发了疼痛,食管可能变得敏感,以至随后的反流更易引起疼痛。
  
治疗

  当为GERD病人制订治疗方案时,重要的是懂得任何抗反流治疗的疗效都直接与所患的反流性食管炎的严重程度有关,即食管炎越严重,治愈率越低。对轻度食管炎非常有效的一项治疗可能对重度食管炎病人完全无效。本章节列出了一项对GERD的分级式治疗。对于发现有严重的、溃疡形成的反流性食管炎病人,口服铋制剂冲剂口服保护粘膜表面。立即给予强抑酸剂(如服用质子泵抑制剂)更合适,而不必分级式试用疗效差的制剂。相反,非常轻症的GERD并不适合开始即采用质子泵抑制剂治疗。列出了常用的抗反流药物治疗的适应症、剂量和疗程。
  A.改变生活方式 对GERD的治疗通常开始于改变其生活方式不吃引起烧心的特定食物。其目的在于减少酸的反流和减少反流物与食管粘膜的的接触时间。将床头抬高10~15cm,利用重力来清除食管内的有害物质。
  基于过度肥胖会增加腹压而促成反流,建议过度肥胖的病人减轻体重;规定饮食也帮助病人避免摄入促进反流的高脂肪食物;就寝前进食会刺激胃酸分泌,并诱发LES的一过性松弛。所有这些影响均于睡眠当中促进胃酸反流,因在睡眠时的吞咽和唾液分泌作用均会大大减少。没有吞咽动作引发蠕动、没有唾液中和残留的酸,使得睡眠中的反流尤其具有伤害性。
  应避免吸烟、饮酒,因为二者均可能降低LES张力,而且吸烟也减少唾液的生成。高脂肪食物、巧克力和消除胃肠胀气制剂(绿薄荷、胡椒薄荷)因会降低LES张力、延缓胃排空,可促成GERD。抗胆碱能药物(如吩噻嗪、三环类抗抑郁药)、茶碱制剂和钙通道阻滞剂可降低LES张力和延缓胃排空,应尽可能避免使用这些药物。NSAIDs对食管粘膜具有侵蚀性,也应避免使用。
  B.H2受体阻断剂 对某些轻症GERD病人,单纯改变其生活习惯即可达到有效的治疗,而不必使用药物。对这些病人,当偶尔感觉烧心时可加用抗酸剂,联用或不联用藻酸。对于改变生活习惯之后仍然有症状的病人,进一步常采用一种组胺H2受体阻断剂(如西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁)。服用常规剂量的H2受体阻断剂,在12周内可使1/2到2/3GERD病人的症状得到缓解,食管炎得以治愈。如果不能完全缓解可加大药物剂量。尽管有人采用很大剂量的组胺H2受体阻断剂(高达常规剂量的8倍)能有效的治疗难治病例的食管炎,但这些药物用至超过常规剂量两倍时即益处不大。很大剂量应用H2受体阻断剂价格昂贵,且长期安全性尚不确定。对于难治性病人似乎更适宜加用另一种制剂,或采用一种更强的胃酸分泌抑制剂,如质子泵抑制剂。
  C.促动力剂 促动力剂通过增加LES张力、促进胃和食管排空以减少胃食管反流。目前在美国可供选用的促动力剂包括胃复安(metoclopramide)和西沙必利(cisapride)。胃复安是一种多巴胺受体拮抗剂,可有效的治疗相对轻症的GERD病人。胃复安增加LES张力,通过协调胃、幽门和十二指肠的动力活动促进胃排空。因其经常出现副作用,包括躁动、坐立不安、嗜睡和锥体外系症状,发生率高达30%,而使其应用受到限制。
  西沙必利通过促进肠神经元释放乙酰胆碱,成为一种促动力剂。与胃复安一样,西沙必利也能增加LES张力、刺激食管蠕动和促进胃排空。一些接受西沙必利治疗的病人出现轻度腹部绞痛、腹泻或便秘,但与胃复安不同,西沙必利相对轻型GERD病人是****治疗药物,其疗效似乎与H2受体阻断剂具有可比性。
             常用抗反流药物治疗的指征、剂量和疗程

     药 物               适 应 症              推 荐 剂 量
     推 荐 疗 程
     西米替丁          内镜诊断的糜烂性食管炎           800mg bid
     12周                                 或400mg qid
     法莫替丁          短程治疗GERD的症状或食管炎,        症状:20mg bid
     6周            包括内镜诊断的糜烂和溃疡性疾病       食管炎:20mg
     12周                                 或40mg bid
     尼扎替丁          内镜诊断的食管炎,包括糜烂性和       150mg bid
     12周           溃疡性食管炎及其相关的GERD引起的烧心
     雷尼替丁         治疗症状和内镜诊断的糜烂性食管炎       症状:150mg bid
     无明确                                食管炎:150mg qid
     限定
     胃复安           短程治疗依症状诊断的胃食管反流,       10~15mg qid
     12周           常规治疗失败的
     西沙必利         对症治疗GERD引起夜间烧心的病人         10~20 mg qid
     无明确
     奥美拉唑         短程治疗内镜诊断的糜烂性食管炎;        20mg qid
     4~8周         短程治疗症状性GERD、对习惯用药
                 (通常包括组胺H2受体阻断剂)治疗
                 效果欠佳者

(摘自Physician’s Desk Reference 1995;Medical Economics Data Production co. Montvale,N.J.)

                  GERD病人生活习惯的改变
     抬高床头
     过度肥胖的病人减轻体重
     避免:
      就寝前进食
      巧克力,高脂食物和排除胃肠胀气剂
      吸烟和饮酒
      降低LES张力和延缓胃排空的药物
     NSAIDs

  D.硫糖铝 硫糖铝(sucralfate)是种极为安全的药物,已发现可有效地治疗轻症反流性食管炎。一些在美国以外的国家所进行的研究表明,硫糖铝在缓解症状和治愈食管炎方面,其作用似乎与H2受体阻断剂相当。硫糖铝可以片剂或凝胶的形式服用。
  E.质子泵抑制剂 质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑)是治疗GERD最有效的药物。用奥美拉唑(omeprazole),每日20mg,治疗轻症至中等程度的反流性食管炎病人,8周内预期治愈率可达80%~100%。然而,服用常规剂量的奥美拉唑治疗非常严重(4级)的食管炎时,高达40%的病例难以奏效。最近的研究表明,采用质子泵抑制剂强力抑酸可减轻消化性食管狭窄病人的吞咽困难,同时也减少了对食管扩张的需求。
  质子泵抑制剂对治疗食管炎虽然非常有效,但其无法从根本上杜绝反流。因而,大多数病例在停药后不久,GERD即复发。目前,奥美拉唑只被建议用于短程治疗糜烂性食管炎或用其他方法治疗(12周以上)效果不好的GERD。长期应用质子泵抑制剂的主要顾虑是长期强力抑酸和高胃泌素血症在理论上有一定的致癌作用。胃酸被高度抑制后,细菌在胃内增殖,可将饮食中的硝酸盐转变为有致癌性的亚硝酸盐。胃泌素是一种营养粘膜的激素,可以想象,长期的高胃泌素血症将容易导致肿瘤生成。实际上,长期接受大剂量奥美拉唑治疗的鼠有类癌的发生。至今在人身上尚未明确这种致癌作用,长期治疗的危险性似乎并不大。
  最近,Klinkenberg-Knol及其同事的研究揭示了奥美拉唑治疗GERD的长期疗效。这项研究持续5年多,包括91名患有重度食管炎、用H2受体阻断剂难以治愈的病人。所有病人首先用奥美拉唑每日40mg治疗,直至内镜显示完全治愈,此时换用维持剂量每日20mg。第一年每隔3个月内镜随访一次,然后每隔6个月随访一次。如果内镜显示疾病复发,则奥美拉唑的剂量再增加20mg。
  在5年的随访期间,接受奥美拉唑维持治疗的病人中有45%食管炎复发,当药物剂量增加20mg之后所有的病人均治愈。在平均间隔24个月之后,有18%的病人第二次复发,将奥美拉唑的剂量增加20mg对此次复发仍然有效。奥美拉唑治疗期间,有11%的病人血清胃泌素水平升至500以上,胃活组织检查标本中,微结节性嗜银细胞增生的发生率由用药前的2.5%增加到末次胃镜时的20%;与之相似,萎缩性胃炎的发生率由不足1%增至25%。此项研究表明,奥美拉唑可有效的维持治疗GERD长达5年。然而,近半数的重度GERD病人为了维持疗效需增加药物剂量。而且,奥美拉唑治疗期间常发生高胃泌素血症、微结节嗜银细胞增生及萎缩性胃炎。一些学者建议,在长期服用奥美拉唑期间需要监测血清胃泌素水平,其效果尚未证实。
  F.联合治疗 有关GERD联合药物治疗疗效的研究相对很少。已经研究的药物组合包括一种H2受体阻断剂加上硫糖铝或一种促动剂。已发现在减轻白天烧心症状和改善食管炎的内镜表现方面,西米替丁(1200mg/d)加上硫糖铝(5g/d)的效果优于单用西米替丁。Lieberman和Keefe发现,对单用西米替丁治疗无效的病人,加用胃复安的副作用多见。联合应用雷尼替丁(300mg/d)和西沙必利(40mg/d)在治愈内镜下食管炎方面的效果明显优于单用西米替丁。然而,联合应用雷尼替丁(300mg/d)和胃复安(40mg/d)对消除食管炎的症状和体征不如单用奥美拉唑(20mg/d)。对于中等程度的反流性食管炎病人,联合治疗可避免对质子泵抑制剂的需求。然而,加用另一种药物即相应的增加了治疗的费用,并增加了出现副作用的机会。而且,联合治疗的长期效果尚未确定。对于单一药物治疗(H2受体阻断剂、硫糖铝或一种促动力剂)难以治愈的病人,换用一种质子泵抑制剂通常比加用一种药物更便宜,更易治愈。
  G.抗反流手术 最常用的抗反流手术(如Nissen胃底折叠术)有些共同的基本特点。在所有这些方法中,外科医生重建食管的腹腔段,紧缩裂孔疝,将一部分胃底缠绕于远段食管周围。其结果是,手术使His角可起到抗反流瓣膜的作用。远段食管复位到呈正压的腹腔也可防止反流。紧缩裂孔疝和拉近膈脚可恢复膈脚的正常抗反流功能。胃底折叠术本身可起到单向瓣膜的作用,防止因胃底膨胀诱发的LES的一过性松弛。最后,行胃底折叠术之后,LES的张力增加,原因尚不明。该机制的重要性尚有争论,因为抗反流手术的效果与术后LES张力的增加不直接成比例。
  最近,一个退伍军人研究组联合进行的一项研究中对GERD的内科和外科治疗的疗效进行了比较。
  247名研究对象均患有并发Barrett食管、食管溃疡、食管狭窄或重度糜烂性食管炎的GERD。不考虑其组别,对所有的研究对象均调整其生活方式。病人被随机分组,接受三种治疗当中的一种:持续药物治疗,对症药物治疗或外科手术治疗。持续药物疗法包括每日口服抗酸药和雷尼替丁,而不考虑其症状;对仍有症状的病人,再逐步加用胃复安和硫糖铝。对症药物治疗组的病人,只为控制症状才给予药物治疗。这些病人开始时用抗酸药;对单用抗酸药不能控制的症状,再逐步加用雷尼替丁、胃复安和硫糖铝。外科手术治疗组的病人接受Nissen胃底折叠术。
  三种疗法在2年内均明显的缓解了症状和GERD的内镜下表现。然而,在2年的研究期间,手术疗法明显优于两种药物疗法,手术治疗组病人对治疗的综合满意度也更高。尽管此项前瞻式随机研究进行于应用质子泵抑制剂之前,仍可清楚的表明手术疗法优于不采用奥美拉唑的药物治疗。目前尚无将抗反流手术与质子泵抑制剂的疗效相比较的报告发表。然而,如前所述,长期应用质子原抑制剂尚未得到批准。
  目前,下列情形需考虑作抗反流手术:
  1、病人有GERD导致的食管症状、溃疡形成或狭窄,药物疗法难以治愈。有了质子泵抑制剂之后,这种情形已明显减少。
  2、病人有胃食管反流导致的吸入性肺炎。这种情形不常见,多发生于有神经缺陷的病人。此时胃底折叠术可以防止胃食管反流引起的吸入,但不能阻止有神经病变的病人因吸入口咽内容物而引起肺炎。
  3、不愿接受终生药物治疗的病人。
  4、需要长期奥美拉唑或大剂量H2受体阻断剂治疗以控制症状和并发症的年轻病人。尽管这并非抗反流手术的****指征,但至少应考虑到这种疗法。

并发症
  A.食管狭窄 当反流引发的溃疡刺激了食管纤维组织增生和胶原沉积,即形成了食管消化性狭窄。这种狭窄发生于近10%反流性食管炎病人,其特征是引起慢性进行性固体食物吞咽困难,如肉类和面食。单独进流食不引起吞咽困难,除非狭窄与食管的动力异常(如硬皮病)伴存。有食管消化性狭窄的病人常改变其饮食习惯,以去除引发吞咽困难的食物,但很少出现明显的体重下降,这一点有别于恶性狭窄的病人。
  消化性狭窄的长度变化可从微小、局灶性狭窄到累及全部食管的狭窄。钡餐检查时,消化性狭窄特征性的呈一个光滑的锥形。对于确定微小的食管狭窄,放射线检查比内镜更敏感,尤其在放射线检查时吞服一种固体造影剂(如钡片剂或浸有钡的果汁软糖)时更明显。然而,放射线检查不能可靠地区分良、恶性食管狭窄,此时需要行内镜检查并进行活组织检查和刷取细胞学检查,以除外食管癌。其他与食管消化性狭窄相似的情形包括放射线、感染性食管炎或吞服腐蚀性物质(如碱)引起的食管狭窄。当服用一些药物(如四环素、NSAIDs)的丸剂、药丸滞留于食管时,也会引起伴有狭窄形成的腐蚀性损伤。与消化性狭窄通常发生于远段食管不同,药丸引起的狭窄经常发生于近段食管的主动脉弓水平。
  消化性狭窄通常采用经口扩张食管的器械治疗。这些器械包括尺寸固定的扩张器(如填充汞的橡胶探条Savary-Gilliard扩张器)和可在狭窄处膨胀的气囊。对于不大紧缩有不太弯曲的狭窄,应用汞填充橡胶探条常能奏效。可用插入导丝的扩张器治疗紧缩或弯曲的狭窄,导丝可在X线透视或内镜的引导下定位于狭窄部位。如前所述,对有消化性食管狭窄的病人,强烈抑酸的质子泵抑制剂既可以改善吞咽困难又可以减少实施食管扩张的需要。也可通过外科手术扩张狭窄,且可以与抗反流手术联合进行。极个别时需要切除难治的狭窄,此时,用一段肠管重建食管。
  B.Barrett食管 Barrett食管是指在远段食管化生的柱状上皮取代了鳞状上皮。多数情况下,它是反流性食管炎的后遗症,而且是在食管和胃的交界处发生腺癌的主要的、公认的危险因素。
  1、组织学 从Barrett食管病人 获取的活检标本的组织学检查可显示下列三种形式柱状上皮中的任何一种:(1)胃底型上皮:表面凹陷,覆有粘液分泌细胞,以及含有主细胞和壁细胞的更深的腺体层;(2)移行型上皮:表面呈小凹状,有几乎单由粘液分泌细胞排列组成的腺体;(3)特殊型肠化生(也叫特殊型柱状上皮):表面呈绒毛状,由分泌粘液的柱状细胞和杯状细胞排列成肠型腺管。前两种上皮类型与胃内的正常上皮形态上难以区分,相反,特殊型肠化生很容易与正常胃上皮区分开。特殊型肠化生也是Barrett食管的三种上皮类型中最常见、最主要的一种。这种情况下的异型增生和癌变无疑与肠化生有关。
  2、诊断 在内镜检查时,在大多数情况下,柱状上皮以其特征性的红色和丝绒样质地,与临近鳞状上皮的苍白、光滑的外观可形成鲜明的对比,很容易将二者区分开。因此,当内镜医生看到在食管内延伸的大段柱状上皮位于胃食管交界处,则很容易诊断Barrett食管。因GERD症状而行内镜检查的病人中,10%~15%发现有这种片段。然而,若在下段食管发现覆有小段的柱状上皮,则诊断的难度增加了。这是因为一些学者认为,正常的胃黏膜可以延伸入下段食管至少2cm,因而,在此段食管发现有胃型上皮并不能诊断为Barrett食管。
  为避免作出假阳性诊断,Barrett食管的研究者通常只选择那些食管柱状上皮延伸覆盖了胃食管交接处以上特定距离(如超过3cm)的病人。过去的几年中,胃肠病专家在临床实践中采用了这些研究标准。然而,此诊断标准显然武断。例如:如果一名临床医生选择3cm作为Barrett的诊断标准,则覆有2.5cm化生的柱状上皮(具有成瘤改变的可能性)的病人将被排除在外。而且,根据食管覆盖的柱状上皮长度制订的诊断标准要依赖于内镜下测量和内镜下对胃食管交界处的解剖定位,具有相当大的不准确性。
  为避免根据武断的和不准确的内镜下测量制订的诊断标准所带来的问题,一些研究者已建议,组织学上在食管内任何部位发现特殊的肠化生即可诊断Barrett食管。然而这种方法不能消除诊断上的困难。特殊的肠化生可见于胃内,错误的对这种胃进行活组织检查(如试图从有大的裂孔疝或胃黏膜一过性脱垂入食管的病人的下段食管获取活检标本时),则可导致Barrett食管的假阳性诊断。而且,对于那些认为局限于下段食管几厘米内的柱状上皮是正常所见、无需取活检标本的内镜医生,则无法诊断出小段的特殊肠化生。
  Spechler及其同事最近对有这种小段特殊的肠化生病人的发生率、流行病学和临床特点进行了前瞻性研究。
  从接受内镜检查病人的下段食管鳞-柱上皮交界处取活检标本,不考虑其外观和位置。在下段食管3cm范围内覆有柱状上皮的142名病人中,26人(18%)在鳞-柱上皮交界处的活检标本中发现有特殊的肠化生。令人吃惊的是,食管炎的症状和体症并非是存在肠化生的可靠指标。42%的病例缺乏特异性食管症状(烧心、反流、吞咽困难和吞咽痛),69%的病例有很少或没有食管炎的内镜征象。实际上,如果研究方案中没有规定从外观正常的鳞-柱上皮交界处也要取活检标本,则这些病人的化生上皮将被遗漏。而且,在有特殊肠化生的26人中,9人的鳞-柱上皮交界和解剖交界处均位于同一水平,即这些病人无明显的覆盖柱状上皮的食管段。其余的17人中,柱状上皮在胃食管交界处以上延伸了不同的长度(3cm以上)。
  如果仅根据特殊的肠化生的存在即诊断Barrett食管,则前述研究表明,在接受常规内镜检查的人群中,有18%患有此病(其中的许多人无食管疾病的症状和体征)。这一发现对有关Barrett食管底致病机理和临床特点的传统观念提出了挑战。缺乏被广泛接受的,可明确的被重复的有关Barrett食管的诊断标准,已造成非常混乱的局面。大多数资料来自对那些内镜下病变明显,即食管表面覆盖大段柱状上皮的病人的研究。尚不清楚这些研究结果是否适用于在食管胃交界区域有小段特殊肠化生的病人。
  为防止出现诊断上的混乱,有人建议,只要在食管上见到柱状上皮,不必考虑其范围,均称为柱状上皮覆盖的食管(columnar-lined esophagus)。从这些病例覆盖有柱状上皮的食管部位取活检标本,以寻找特殊的肠化生。随后将其分为“伴肠化生的柱状上皮覆盖的食管”或“不伴肠化生的柱状上皮覆盖的食管”。“Barrett食管”这个词可适用于柱状上皮覆盖的食管、且在食管胃交界处有向上延伸的大段柱状上皮的病人。其中的大多数发现有肠化生。,出于实用的目的,内镜监控似乎仅适用于有伴肠化生的柱状上皮覆盖的食管的病人。
  3.临床特点 伴肠化生的柱状上皮覆盖的食管曾见于5岁的儿童,但Barrett食管通常发生于中年和老年人,诊断时的平均年龄是55岁左右。其中大多数是白种男人,Barrett食管似乎少见于黑人和亚洲人,其原因尚不明了。
  大多数病人最初因基础病变GERD的症状而被发现,如烧心、反酸和吞咽困难。Barrett上皮不引起症状,甚至可能比原来的鳞状上皮粘膜更能抵御酸性消化液的损伤。
  然而,许多内镜下有明显Barrett食管的病人并无GERD症状,而且最近有资料表明,大多数患有Barrett食管的病人并不因其食管症状寻医问药。由内科医生发现的病人中,伴发Barrett食管的GERD通常病情重并有食管溃疡、狭窄和出血。
  已发现有多种生理异常影响到有Barrett食管的GERD病人的严重程度。对于有这些异常的病人,反流的胃内容物中因含有高浓度的酸、胆汁和胰腺分泌物而具有特殊的侵蚀性。LES张力异常底的病人格外易于发生这些侵蚀性胃内容物的反流。食管的收缩力低下阻碍了对反流物的清除,使其与食管上皮的接触时间得以延长。随着食管对疼痛的敏感度的减低,反流可能并不引起症状,因而病人一般不去就诊。最后,表皮生长因子的分泌减少可能延缓反流引起的损伤的愈合。由于所有这些异常,伴有Barrett食管的病人的GERD常常病情严重即不足为怪了。
  根据Barrett食管的病人易患重度GERD的情况,有人推测,随着时间的推移,越来越多的柱状上皮将取代受反流损伤的鳞状上皮,化生的范围将逐渐扩大。然而,令人惊奇的是,最近的研究表明大多数情况下Barrett食管相当快的发展到其最高限,实际上随时间的推移即无进展也无逆转。不同年龄组之间,Barrett上皮被覆食管的长度无明显差异。而且,在平均间隔3年后再行内镜随访检查的病人中,未发现Barrett上皮的范围有明显的变化。尚不清楚为什么尽管GERD在不断发展,而Barrett食管的范围通常并无发展。
  4.癌的危险 Barrett食管是胃食管交界处发生腺癌的单一的重要危险因素。Barrett食管发生腺癌的机率约为每随访125人年发生一例。在美国,胃食管交界处腺癌的发生率正以比其他所有癌更快的速度增长,即腺癌占到所有食管恶性肿瘤的近50%。
  Barrett食管的致癌作用似乎始于包括活化原癌基因(如c-erb-B)和灭活抑癌基因(如p53)的基因改变。这些DNA异常赋予细胞以特定的生长优势。拥有此优势的细胞过度增殖,在此过程中又获得更多的基因改变,从而导致细胞自主性生长以至形成肿瘤。当积累了足够的DNA异常即出现恶性细胞的克隆,其具有可侵入邻近组织、在非正常部位增殖的能力。在细胞尚未获得足够DNA损伤以致明显恶变之前,早期的基因改变经常引起组织学变化,病理学家称之为异型增生。
  Barrett上皮的异型增生(dysplasia)是指局限于腺体基底层(一细胞即由此处产生)的柱状细胞的成瘤性改变。异型增生是侵袭性恶性肿瘤的癌前病变,而且其发现提供了启动治疗的良机,以阻断进一步发展成为侵袭性癌。若切除异型增生的上皮即可防止其发展为侵袭性恶性肿瘤,所以对Barrett食管的癌变行内镜监测的主要目的既是寻找重度异型增生。
  将异型增生作为恶性肿瘤的生物标记,其应用受到取活检标本时失误的影响。例如:因在Barrett食管有重度异型增生而行食管切除的病人,经常在切下的标本中发现有不明显的恶性肿瘤。因取活检标本有误,内镜医生在手术前未能发现这些癌瘤,可通过内镜检查时增加取活检标本的数量,减少此类问题的发生。尽管有人报告称临床医生可通过广泛的、精确的从食管采集标本,将发生于Barrett食管的重度异型增生与早期腺癌区分开,但对广泛取材方案的要求过于严格,从而限制了将其应用于临床。
  有关将异型增生作为恶变的生物标记的另一个问题是,异型增生的自然发展历程尚未十分明了。然而,已有的资料表明,重度异型增生经常而且迅速的发展为恶性肿瘤。高达25%的重度异型增生病人在2~46个月的随访期间发展为侵袭性癌。这似乎是个惊人的恶变比例。然而,在某些病例,重度异型增生可持续数年而无明显的癌变。
  注意到将异型增生作为恶变的生物标记存在的缺陷,研究人员又对其他生物标记进行了研究,如流式细胞计数、鸟氨酸脱羧酶活性、粘液异常、染色体异常、癌基因、抑癌基因、生长调节因子和内镜检查所见。然而,所有这些生物标记中,无一显示出优于以组织学发现异常增生来预测Barrett食管的恶性变。尽管仍存在一些问题,异型增生的发现仍是对Barrett食管病人进行临床评估的****的生物学标记。
  5.治疗 除了治疗作为基础病变的反流性食管炎,对Barrett食管缺乏特异性治疗。而且针对GERD的药物和手术治疗均不能令人信服地将柱状上皮逆转。在最近的研究中,通过激光照射Barrett上皮,合并口服一种质子泵抑制剂,达到了这种逆转的目的。这种方法的理论基础是假设当没有酸反流时,损伤的食管组织可通过鳞状上皮粘膜的再生而得以恢复正常。
  最大的一项研究包括10名病人,其柱状上皮覆盖的食管接受过氩激光照射治疗。
  研究期间(6~38周)给予病人奥美拉唑治疗。这10名病人的40个治疗部位中,有38个发现有鳞状上皮粘膜取代以激光去除的柱状上皮的现象。多数病人需要行多次内镜下激光治疗,以达到去除掉照射部位上皮的目的。最近另有报告讲述了光动力治疗在去除Barrett食管的异型增生和早期癌变方面的应用。这些报告都肯定了激光去除Barrett上皮的可行性,但都没有明确这项技术的好处。光浴疗法需要承担一些风险,却并未显示出可减少食管癌的危险。而且,尚不清楚为防止再次出现柱状上皮,是否必须终生的、强力的抑酸治疗。在推荐激光去除Barrett上皮应用于临床之前,尚需要针对这些问题作进一步的研究。
  6.推荐性治疗 如何治疗患有Barrett食管的病人还争论不休,并且将持续下去,直至明确了内镜监测的价格-效能比,并澄清了重度异型增生的自然发展史。临床医生经过问顾有关这些问题的已有资料,对如何治疗将会理智的得出不同的结论。下列治疗方案是由1990年世界胃肠病学大会Barrett食管工作组推荐的,略作修正:
  (1)建议Barrett食管病人定期接受针对异型增生和早期癌的内镜监测,除非因并发的疾病而禁忌内镜检查。当没有异型增生和癌时,每两年行一次胃镜检查(同时从Barrett上皮处取活检组织检查和刷取细胞学标本)。
  (2)如果发现异型增生,应由至少另外一名熟练的病理学家复查。如果存在任何疑议,则立即重复内镜检查,获取更多的活组织和细胞学标本,以供分析。
  (3)对确有多处重度异型增生而其他方面尚健康的病人,建议手术切除覆盖柱状上皮的食管。如果有重度异型增生的病人因年龄大或并发的疾病禁忌手术治疗,可考虑试验性治疗,如光浴疗法。
  (4)对明确有轻度异型增生的病人,应给予8~12周强力抗反流药物治疗(包括一种质子泵抑制剂),同时重复内镜检查,以获取更多的食管活组织和细胞学标本。对标本显示有组织学进展的病人,要求加强对其进行监测(如每6月行一次内镜检查),直到至少连续2次检查均未发现异常增生的上皮。对持续存在轻度异型增生的病人,需持续给予加强治疗和监测。

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